膜分離技術(shù)在萬(wàn)古霉素生產(chǎn)的應用

1. 產(chǎn)品科普

萬(wàn)古霉素（Vancomycin），分子式C₆₆H₇₅Cl₂N₉O₂₄，分子量1449.25。是一種糖肽類(lèi)抗生素，用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染性疾病。尤其對內酰胺類(lèi)抗生素引起的耐藥金黃色球菌及難辨梭狀芽孢桿菌有較好的療效。

萬(wàn)古霉素一般采用發(fā)酵法進(jìn)行生產(chǎn)，發(fā)酵法生產(chǎn)的萬(wàn)古霉素發(fā)酵液，成分復雜，除目標產(chǎn)物外，還含有菌絲體、色素、內毒素和菌體分泌的多種蛋白質(zhì)等。萬(wàn)古霉素的穩定性比較差，因此臨床上使用的是萬(wàn)古霉素鹽酸鹽，分子式為C₆₆H₇₅Cl₂N₉O₂₄·HCI, 分子量為 1486。萬(wàn)古霉素在常溫下放置顏色會(huì )逐漸變紅，因此在提取精制過(guò)程中需在低溫條件下進(jìn)行，而膜技術(shù)因其無(wú)相變、常溫操作、等特性，使其適用于萬(wàn)古霉素的生產(chǎn)工藝中。

2. 膜技術(shù)在萬(wàn)古霉素的應用

1) 陶瓷膜過(guò)濾：萬(wàn)古霉素發(fā)酵液放罐時(shí)pH一般在7左右，因其不穩定性，加入鹽酸將pH調節至3-4左右，再采用陶瓷膜處理。采用陶瓷膜除去料液中的菌絲體、膠體、色素和蛋白等大分子雜質(zhì)；陶瓷膜濃縮液再用板框或其他工藝進(jìn)一步處理做飼料或肥料。一般選擇50nm陶瓷膜進(jìn)行過(guò)濾，濃縮到一定倍數后（料液含固量30-35%），加水頂洗，收率可達95%以上。

2) 一次納濾：由于陶瓷膜過(guò)濾階段加水較多，陶瓷透析液采用納濾進(jìn)行濃縮脫鹽，降低樹(shù)脂處理量。

3) 樹(shù)脂脫色除雜：發(fā)酵液呈現褐色，納濾濃縮液采用大孔樹(shù)脂進(jìn)行脫色，去除料液中的部分溶解性雜質(zhì)和色素，減輕后續納濾膜濃縮工藝的負荷。樹(shù)脂吸附后，一般采用氨進(jìn)行洗脫。

4) 二次納濾膜濃縮：經(jīng)過(guò)一次樹(shù)脂脫色后，料液顏色依舊較深，樹(shù)脂解析液采用納濾進(jìn)行濃縮除鹽后，再進(jìn)行二次樹(shù)脂脫色除雜。

5) 二次樹(shù)脂：二次納濾濃縮液經(jīng)過(guò)樹(shù)脂進(jìn)行二次脫色除鹽。

6) 超濾：二次樹(shù)脂洗脫液，采用超濾進(jìn)行脫色除雜。除去大部分色素、蛋白和內毒素等物質(zhì)。取代活性炭脫色，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。綜合內毒素的去除和產(chǎn)品收率，選擇5000-8000分子量的膜，透光可達95%以上。

7) 三次納濾：所得超濾透析液進(jìn)行,進(jìn)行納濾濃縮除鹽，由于樹(shù)脂洗脫會(huì )加入銨鹽，因此在納濾濃縮后期會(huì )加少量水，進(jìn)一步脫鹽。

8) 濃縮干燥：由于萬(wàn)古霉素在高溫下不穩定，因此一般采用冷凍干燥或者噴霧干燥進(jìn)行生產(chǎn)。噴霧干燥因其能夠實(shí)現連續化生產(chǎn)，成為發(fā)展趨勢。

綜上，沁浩的技術(shù)骨干結合二十多年的工業(yè)化膜應用經(jīng)驗，以及在國內萬(wàn)古霉素生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際工程案例，可為新的萬(wàn)古霉素生產(chǎn)企業(yè)提供相應的膜分類(lèi)技術(shù)提取精制設計。